Bấy giờ từ miền núi, miền biên viễn cho tới bốn trấn bên trong, đâu đâu cũng phát sinh lực lượng nổi dậy. Để đối phó, Trịnh Doanh đề ra các chính sách tuyển thêm ưu binh từ hai xứ Thanh, Nghệ là quê hương của vua Lê và chúa Trịnh. Theo lệ này thì cứ ba suất đinh thì lấy một lính. Lại hạ lệnh cho các trấn ngoài nếu dâng nộp o diên, diêm tiêu, lưu hoàng, sẽ miễn cho việc đánh thuế mỏ và miễn tiền thuế dung, thuế điệu của dân đinh trong khi vực mà người phiên mục ấy cai quản. Những khách buôn ở các cửa hàng trong kinh kỳ và phố Lai Triều, nếu người nào tình nguyện dâng nộp để xin thưởng chức sắc, sẽ thưởng cho theo như thể lệ người nộp thóc hoặc nộp tiền; nếu người nào không muốn lấy chức sắc thì trả lại bằng tiền; người nào ẩn giấu sẽ phải tội[1].

Ngay sau khi mới lên ngôi, Trịnh Doanh cử Trịnh Kính đánh dẹp Sơn Nam song bị Hoàng Công Chất đẩy lui. Ông lại sai Trần Đình Miên, Nguyễn Bá Lân đánh Sơn Tây, Lê Duy Mật phải lui về Thượng Đạo. Lúc đó quân Ngân Già[3] của Vũ Đình Dung, Đoàn Danh Chấn, Tú Cao uy hiếp phố Chân Ninh thanh thế rất lừng lẫy, giết Đốc lãnh Hoàng Kim Trảo. Tháng 2 ÂL, tù trưởng trấn Lạng Sơn Toản Cơ nổi dậy, đánh phá Đoàn Thành, giết Tổng phủ Ngô Đình Thạc. Thống lĩnh Bắc đạo Nguyễn Trọng Uông giao chiến với Nguyển Tuyển ở xã Bình Ngô[4], nhưng thua trận bị giết, triều đình cử con là Đức Thân lên thay[1].

Bấy giờ có cuộc khởi nghĩa của hai thủ lĩnh Tế và Bồng ở Sơn Tây. Trịnh Doanh sai quận Thể Vũ Tá Lý đánh dẹp, giết được hai người. Thủ hạ của Tế là Nguyễn Danh Phương lui quân về Tam Đảo, tiếp tục chiếm đóng vùng này, làm thành lũy, chiêu mộ binh lính, vơ vét lương ăn, chứa khí giới, họp đồ đảng, ẩn náu nơi núi rừng. Trịnh Doanh vì còn Nguyễn Tuyển và Hoàng Công Chất ở vùng đông nam nên tạm không lo đến Tam Đảo.

Mùa hạ tháng 5 ÂL năm 1740, Nguyễn Tuyển ngày càng lớn mạnh. Trịnh Doanh hạ lệnh thu nhặt hết chuông khánh ở các chùa thờ Phật để đúc vũ khí, khiến nhiều công trình có giá trị của dân tộc bị phá hủy.

Mùa đông tháng 10 ÂL năm 1740, Trịnh Doanh đích thân dẫn quân đánh Ngân Già (huyện Nam Chân, nay thuộc huyện Nam Trực, tỉnh Nam Định). Khi đó quân khởi nghĩa không có chỗ ở cố định, chỉ dựa vào nơi bùn lầy làm hiểm trở, gặp quân triều đình thì vác dao xông vào chém bừa bãi, các tướng nhiều lần bị thua. Tháng 11 ÂL, quân tiến đến đóng tại xã Vũ Điện, sau kéo đến Hiến Doanh, chia các tướng thành từng bộ phận, hẹn ngày đều tiến quân. Sáng sớm xuất phát từ Hiến Doanh, chiều đến sông Vị Hoàng, sáng sớm hôm sau đến Lục Đạo. Đình Dung đem hết quân ra đánh để kháng cự. Doanh sai Đinh Văn Giai, Nguyễn Đình Hoàn, Vũ Tất Thận và Trương Khuông đốc suất quân các doanh ra đánh. Quân Trịnh bị một lần phục binh; Trịnh Doanh giận lắm bèn thúc voi mà tiến. Ở đó bốn mặt bùn lầy, nên quân khởi nghĩa chủ quan. Ai ngờ lúc đó đã vào mùa khô, bùn lầy trở nên khô ráo, Trịnh Doanh bèn thúc quân đánh kẹp vào; quân khởi nghĩa tan vỡ, toàn xã Ngân Già biến thành vũng máu, thây người chết chồng chất lên nhau[1]. Cuộc khởi nghĩa Ngân Già bị dẹp.

Nhân lúc Trịnh Doanh đánh Ngân Già, cả thành Thăng Long bỏ trống, quân Nguyễn Tuyển, Nguyễn Cừ ở Ninh Xá tiến thẳng quân sát bến Bồ Đề, uy hiếp kinh đô. Thái phi sai Trịnh Đạc giữ các cửa thành, Phạm Kinh Vĩ, Nguyễn Bá Quýnh đem hết dân cư ngoài thành ra bến sông làm nghi binh. Tướng Đặng Đình Mật đưa quân ra đón đánh nhưng bại trận phải lui về. Quận Diệu Trần Cảnh cùng Bàng Thọ hầu nghe tin bèn đưa quân đánh vào mặt sau của quân khởi nghĩa; Trịnh Doanh được tin cũng lập tức quay về Thăng Long. Khi về tới Kim Lan[5] thì Nguyển Tuyển đã phải lui quân[6].

Trước việc quân khởi nghĩa còn mạnh, vào đầu năm 1741, Trịnh Doanh chia Sơn Nam làm thượng lộ và hạ lộ. Sơn Nam cùng Sơn Tây và Kinh Bắc đều đặt chức chưởng đốc. Không lâu sau, Nguyễn Cừ và cháu là Nguyễn Diên bị đánh bại.

Lúc đó các hoàng thân triều Lê do Lê Duy Mật đứng đầu nổi lên. Tháng 9 ÂL, Duy Mật lĩnh quân theo đường An Hóa[7], Phụng Hóa thuộc Thiên Quang, vượt Mĩ Lương và Minh Nghĩa kéo ra sông Đà, sông Thao. Trịnh Doanh sai Đặng Đình Mật đến Thanh Hóa, đốc các đạo An Sơn, Mĩ Lương và Chương Đức tiến đánh. Đình Mật bất ngờ đánh úp, phá được quân Duy Mật. Duy Mật rút quân giữ huyện Văn Lãng thuộc Thái Nguyên, sau lại trở về Thanh Hoa dựng doanh lũy ở xã Ngọc Lâu[8], xưng hiệu là Thiên Nam đế tử.

Bấy giờ vẫn còn Nguyễn Hữu Cầu, Nguyễn Danh Phương, Hoàng Công Chất và Lê Duy Mật. Trịnh Doanh hạ lệnh các quân lính phải phân phối đi đánh phá càn quét các quan giữ chính quyền trong phủ xin tạm kén dân các huyện gần kinh kỳ, cứ 5 suất đinh kén lấy một người làm hương binh, tha dao dịch cho họ, duyệt tập theo như phép lính chính thức. Ông hạ lệnh cho Tất Thận và Quý Cảnh chia nhau quản lãnh, phân phối hương binh đóng ở ngoài kinh thành, để phòng bị việc bắt trắc xảy ra.

Năm 1743, sau khi Nguyễn Cừ chết, con rể là quận He Nguyễn Hữu Cầu tập hợp lại lực lượng, chiếm Đồ Sơn làm căn cứ, đánh phá xã Lão Phong, tướng Trịnh Bảng đem quân đánh, bị thua chết. Hữu Cầu thế lực ngày càng lớn[6]. Trịnh Doanh dùng Hoàng Ngũ Phúc và Phạm Đình Trọng chống lại Cầu. Có thể nói cuộc khởi nghĩa của Nguyễn Hữu Cầu là cuộc khởi nghĩa tiêu biểu nhất trong phong trào nông dân khởi nghĩa ở Đàng Ngoài. Trong 8 năm khởi nghĩa, quân của quận He đã tung hoành khắp đồng bằng Bắc Bộ, hai lần tấn công Kinh Bắc, uy hiếp Thăng Long (1744 và 1748). Tuy nhiên về sau trước sự tấn công của quân triều đình, thế lực của ông ngày càng suy yếu..

Năm 1746, Nguyễn Hữu Cầu vì thua trận liên tục nên giả cách xin hàng triều đình. Trịnh Doanh chấp thuận và đòi Hữu Cầu về kinh sư, đồng thời dụ bảo Đình Trọng hoãn lại đừng đánh Hữu Cầu vội. Nhưng Đình Trọng vì mối tư thù với Nguyễn Hữu Cầu nên không chịu lui; rồi nhân lúc bất ngờ mà đánh úp, thắng một trận lớn khiến Hữu Cầu phải bỏ chạy. Tham tụng Đỗ Thế Giai nhận của đút của Cầu, nên gièm pha với chúa về Trọng. Chúa không theo và làm một bài thơ để yên ủi ông ta.

Năm 1748, Nguyễn Hữu Cầu sau mấy trận thua liên tiếp, nhân lúc quân triều đình sơ hở, kéo quân đến bến Bồ Đề, uy hiếp Thăng Long. Trịnh Doanh biết tin, tự đem quân ra giữ bến Nam Tân. Phạm Đình Trọng cũng được tin ấy lập tức đem quân đánh mặt sau, Hữu Cầu thua trốn thoát, lại liên kết với Hoàng Công Chất quấy phá các vùng, tuy nhiên cuối cùng bị đánh bại, Nguyễn Hữu Cầu chạy vào Nghệ An còn Hoàng Công Chất chạy vào Thanh Hoa.

Năm 1751, Nguyễn Hữu Cầu lại bại trận, cuối cùng bị Phạm Đình Trọng bắt sống. Vì tình hình đông nam đã tạm yên, nên chúa rút Ngũ Phúc và Đàm Xuân Vực về, chuyển lên vùng Kinh Bắc, cùng đô đốc Bùi Thế Đạt tiếp ứng lẫn nhau, sau đó cử Đinh Văn Giai trấn thủ Sơn Tây.

Năm 1749, quận Hẻo Nguyễn Danh Phương từ Bạch Hạc đến cướp xã Cổ Đô huyện Tiên Phong. Trịnh Doanh hạ lệnh cho Nguyễn Phan cùng Bùi Trọng Huyến đi đánh[9]. Quận Hẻo thường xuyên đánh phá các vùng xung quanh khiến quân Trịnh chống đỡ vô cùng vất vả. Đến cuối năm 1750, Trịnh Doanh tự đốc suất đại quân đánh Nguyễn Danh Phương, hạ lệnh cho Hoàng Ngũ Phúc và Đỗ Thế Giai định 37 điều quân lệnh, chia binh sĩ làm bốn đạo quân, bổ dụng Hoàng Ngũ Phúc tạm trông coi việc quân[10].

Trịnh Doanh nhân lúc đêm tối đánh đồn Ức Kỳ rồi lại đánh sang Hương Canh. Hai bên giằng co rất lâu chưa phân thắng bại. Trịnh Doanh đưa kiếm cho tì tướng Nguyễn Phan, bảo rằng, hạ lệnh phải thắng bằng được, nếu không phải xử theo quân pháp[10]. Phan ra sức đốc thúc tướng sĩ, cố sức đánh, phá tan được. Danh Phương thu nhặt số quân còn sót lại giữ đại đồn Ngọc Bội. Trịnh Doanh lại sai Nguyễn Phan tiến đánh. Quân quận Hẻo vỡ tan tành, Danh Phương đốt doanh lũy, rồi nhân đêm chạy trốn. Quan quân đuổi theo, bắt được Danh Phương ở xã Tĩnh Luyện, huyện Lập Thạch[10]. Đó là tháng 2 ÂL năm 1751.

Giữa lúc đó thì chiếc cũi chở Nguyễn Hữu Cầu cũng đã đến. Trịnh Doanh mở tiệc mừng công ở xã Xuân Hi[11] để thưởng tướng sĩ; lại bày trò vui bắt Cầu thổi sáo, Phương rót rượu[10], tam quân xúm quanh lại xem, tiếng vui mừng nổi lên như sấm, bèn kéo quân về kinh sư. Sau đó Nguyễn Hữu Cầu bị chém cùng một lúc với Nguyễn Danh Phương.

Thế là hai vị tướng tiêu biểu trong khởi nghĩa nông dân đã bị giết hại; chỉ còn lại Hoàng Công Chất và Lê Duy Mật, thế lực suy yếu hơn trước.